Cady Heron, yeni okulu olan North Shore Lisesi'ne gelen safane bir genç kızdır. Ancak kısa süre içerisinde A-liste kız grubu olan Plastics'le tanışır ve bu durumun ardından kızlar arasında hızla popülerlik kazanır. Bu grup, okuldaki en popüler, en etkili ve en çekici kızlardan oluşmaktadır. Fakat her şey, Cady'nin önceden Plasticler'in alfa lideri Regina George ile çıkmış olan Aaron Samuels'e âşık olmasıyla değişir. Bu yanlış, Cady'nin beklediği sonuçlardan oldukça farklı gelişmeleri de beraberinde getirir.

Heron, bu karmakarışık duruma düştüğünde, çetin bir hayatta kalma mücadelesi başlar. Farkında olmadan Regina George'un hedef tahtasına yerleşen Cady, bu karmaşık hayatın içinde bir yandan aşkı Aaron'la ilişkisini devam ettirmeye çalışırken, bir yandan da kızlar arasındaki yerini korumaya çalışır. Dostluk, ihanet, aşk ve popülerlik kavramlarına dair derin bir sorgulama yaratan bu hikaye, izleyicilere gençlik yıllarının zorlu geçiş dönemlerine dair bir ayna tutuyor.

Yani, Cady'nin hikayesi bir yandan eğlendirirken, diğer yandan gençlerin sosyal hayatta karşılaştıkları zorlukları, rekabeti ve cinsiyet sorunlarını gözler önüne seriyor. Her genç kızın zaman zaman kendini bulabileceği bir karakter olan Cady, aynı zamanda seyircilere sosyal baskılara, yüzleşmelerine ve bunların sonuçlarını nasıl ele alabileceklerine dair bir ders veriyor.